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一、背景介紹

粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），也稱為集落刺激因子2（CSF2），是一種單體糖蛋白，由多種細(xì)胞產(chǎn)生，最初被定義為一種造血因子。它通過分泌巨噬細(xì)胞，T細(xì)胞，肥大細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，其功能如同一個(gè)細(xì)胞因子。隨研究的深入發(fā)現(xiàn)其并非調(diào)控穩(wěn)態(tài)環(huán)境中骨髓細(xì)胞生成的關(guān)鍵，而是作為一種炎癥因子來調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫。

不同于粒細(xì)胞集落刺激因子，它特別促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞的增殖和成熟，GM-CSF影響更多的細(xì)胞類型，特別是巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。GM-CSF表達(dá)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致多器官骨髓細(xì)胞數(shù)量異常增加，并作用于這些成熟骨髓細(xì)胞介導(dǎo)組織炎癥。在炎癥環(huán)境中，GM-CSF主要由Th細(xì)胞產(chǎn)生，是溝通T與骨髓細(xì)胞間通訊的重要橋梁。

二、功能特性

1.肺巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)

巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和GM-CSF，參與了前體細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞）。GM-CSF在健康人血液中基本檢測(cè)不到。GM-CSF是肺泡中的一個(gè)關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)因子，低水平情況下，用于肺泡巨噬細(xì)胞的發(fā)育和長(zhǎng)期維持，在GM-CSF缺失的情況下，產(chǎn)生肺泡蛋白病(PAP), 同時(shí)肺部巨噬細(xì)胞功能缺陷，增加肺部感染幾率。

2.參與炎癥

GM-CSF由上皮細(xì)胞和白細(xì)胞（比如特定Th細(xì)胞亞群）等分泌，GM-CSF受體則表達(dá)于髓系細(xì)胞。GM-CSF在免疫應(yīng)答中起兩個(gè)作用：1.將成熟的髓系細(xì)胞極化為促炎表型（旁分泌/自分泌功能)；2.控制“緊急骨髓生成”，將祖細(xì)胞分化為髓系細(xì)胞，擴(kuò)增和動(dòng)員到炎癥部位(內(nèi)分泌功能）。

活化的髓系細(xì)胞分泌活性氧，表達(dá)較高水平的促炎細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、TNF）和多種趨化因子(如CCL2、IL-8、CCL17），分別能吸引單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。產(chǎn)生GM-CSF的CD4T輔助細(xì)胞(TH細(xì)胞)通過激活促炎髓系細(xì)胞并將其招募到炎癥部位來增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

有人認(rèn)為GM-CSF是炎癥淋巴樣細(xì)胞和髓系細(xì)胞之間的主要通訊管道。

三、GM-CSF與疾病

GM-CSF的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致過度的炎癥、疼痛、趨化和組織損傷，并促進(jìn)其他致病細(xì)胞因子的產(chǎn)生，“GM-CSF網(wǎng)絡(luò)”通過持續(xù)和過度活躍的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)疾病。該網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)正反饋回路，涉及單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、TH細(xì)胞和鄰近細(xì)胞群體之間，相互分泌GM-CSF和促炎細(xì)胞因子/趨化因子，該網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞因子中最顯著的是IL-1、IL-6和TNF，它們已成功地靶向于各種炎癥性疾病。

GM-CSF促炎癥效應(yīng)參與了一系列炎癥性疾病：如COVID-19 的急性呼吸窘迫，CRS，噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥（PHP），移植物抗宿主病(GVHD)，心血管疾病。產(chǎn)生GM-CSF的Th細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)參與了多種自身免疫性疾病。20%的COVID-19會(huì)進(jìn)展到ARDS，病情危重。細(xì)胞因子風(fēng)暴（GM-CSF水平升高，且具有重要作用），炎性髓系細(xì)胞大量浸潤(rùn)到肺（特別是單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)，產(chǎn)生類似于巨噬細(xì)胞激活綜合癥。

四、作用靶細(xì)胞

1.單核細(xì)胞

致病性T細(xì)胞（主要是Th）產(chǎn)生GM-CSF可誘導(dǎo)單核細(xì)胞的炎癥相關(guān)基因激活，促進(jìn)其參與炎性小體形成、炎性吞噬作用、趨化性。同時(shí)，單核源性細(xì)胞分泌的IL-1β可以返回作用于T細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞再表達(dá)GM-CSF，形成一個(gè)信號(hào)強(qiáng)化回路，參與CNS相關(guān)炎癥。

在腎臟中，由Th1細(xì)胞產(chǎn)生的GM-CSF作用于單核源性細(xì)胞，促進(jìn)其產(chǎn)生金屬蛋白酶12（MMP12），通過切割腎小球基底膜結(jié)構(gòu)導(dǎo)致組織破壞，加重腎小球腎炎，導(dǎo)致終末期腎病。

2.巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是GM-CSF最主要靶細(xì)胞。在炎癥中，T細(xì)胞產(chǎn)生的GM-CSF作為“信使”調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向炎癥部位募集和產(chǎn)生IL-1β直接誘導(dǎo)組織損傷。生理穩(wěn)態(tài)的條件下，GM-CSF對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞發(fā)育和維持非常重要，GM-CSF受體缺陷型小鼠會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的肺泡蛋白沉積癥。在病毒感染時(shí)缺乏GM-CSF也會(huì)因缺乏巨噬細(xì)胞導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸衰竭。

3.DC細(xì)胞

GM-CSF是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)能夠在體外促進(jìn)單核和造血祖細(xì)胞向DC細(xì)胞分化的細(xì)胞因子，也一直作為DC細(xì)胞的體外分化方案。不過穩(wěn)態(tài)情況下GM-CSF表達(dá)量極低，正常小鼠模型GM-CSF缺陷并不會(huì)對(duì)DC細(xì)胞生成產(chǎn)生很大影響。

在肺部，GM-CSF除了維持巨噬細(xì)胞發(fā)育外，還作用于DC細(xì)胞驅(qū)動(dòng)Th2/Th17細(xì)胞進(jìn)行抗原提呈遞，DC也產(chǎn)生GM-CSF促進(jìn)中性粒細(xì)胞向氣道募集誘導(dǎo)產(chǎn)生過敏性氣道炎癥。因此GM-CSF是慢性哮喘的潛在治療靶點(diǎn)。

4.嗜酸性粒細(xì)胞

GM-CSF可以介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞遷移，在慢性結(jié)腸炎中，增多的嗜酸性粒細(xì)胞被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)疾病的主要因素。GM-CSF還可以促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞向肺部遷移，與急性過敏性哮喘相關(guān)。

5.中性粒細(xì)胞

炎癥部位產(chǎn)生的GM-CSF可以遠(yuǎn)程控制造血細(xì)胞，促進(jìn)炎性細(xì)胞產(chǎn)生、動(dòng)員、募集，加劇組織炎癥。脊柱關(guān)節(jié)嚴(yán)重等慢性炎癥中，Th產(chǎn)生的GM-CSF會(huì)使脾、關(guān)節(jié)處髓外造血功能增強(qiáng)，導(dǎo)致組織毒性中性粒細(xì)胞積聚，促進(jìn)疾病惡化。

GM-CSF還可以通過旁分泌將循環(huán)中的中性粒細(xì)胞募集到感染部位，增強(qiáng)機(jī)體免疫防御。重組GM-CSF已被用于治療中性粒細(xì)胞減少癥，但存在脫靶效應(yīng)。

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