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谷胱甘肽及其依賴酶：從生物化學(xué)到老年病學(xué)
來源：菲恩生物 發(fā)布時間：2024-03-19 14:04 點(diǎn)擊量：
三肽谷胱甘肽(GSH)，即γ- l-谷氨酰- l-半胱氨酰-甘氨酸，是一種普遍存在的低分子量巰基親核劑和最重要的還原劑，代表了大多數(shù)需氧生物的中心氧化還原劑。谷胱甘肽還具有重要的功能，包括抗氧化保護(hù)、解毒、氧化還原穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞信號傳導(dǎo)、鐵代謝/穩(wěn)態(tài)、DNA合成、基因表達(dá)、半胱氨酸/蛋白質(zhì)代謝以及細(xì)胞增殖/分化或死亡(包括凋亡和鐵死亡)。
GSH的各種功能與GSH依賴性酶協(xié)同發(fā)揮作用。事實上，雖然谷胱甘肽具有直接的清除抗氧化作用，但其抗氧化功能主要是通過谷胱甘肽過氧化物酶催化的反應(yīng)來還原去除H2O2、有機(jī)過氧化物(如脂質(zhì)氫過氧化物)和過氧亞硝酸鹽;這種抗氧化活性還有助于過氧化物還原蛋白，酶進(jìn)一步參與氧化還原信號傳導(dǎo)和分子伴侶活性。此外，GSH的解毒功能基本上是與谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶一起發(fā)揮的，而谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶也具有抗氧化特性。GSH在細(xì)胞質(zhì)中由atp依賴的谷氨酸半胱氨酸連接酶(GCL)和谷胱甘肽合成酶合成，前者催化半胱氨酸與谷氨酸連接形成γ-谷氨酰半胱氨酸(γ-GC)，后者將甘氨酸添加到γ-GC中形成GSH;GCL對GSH的合成具有限速作用，其前體氨基酸半胱氨酸也具有限速作用，可作為n -乙酰半胱氨酸(NAC)的補(bǔ)充，后者是一種可用于治療的化合物。谷胱甘肽輸出細(xì)胞后，被膜錨定外膜酶γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶降解，這一過程作為谷胱甘肽的合成和輸出發(fā)生在γ-谷氨酰循環(huán)中。谷胱甘肽也通過γ-谷氨酰環(huán)轉(zhuǎn)移酶的胞質(zhì)酶ChaC家族發(fā)生胞內(nèi)降解。谷胱甘肽的合成和降解、輸出、轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞器、用于多種重要功能以及通過谷胱甘肽還原酶從谷胱甘肽二硫中再生，都與谷胱甘肽的穩(wěn)態(tài)和代謝有關(guān)。
值得注意的是，GSH水平在衰老過程中下降，這種變化通常與GSH生物合成受損和導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙有關(guān)。然而，有證據(jù)表明，在身心健康狀況良好的老年人中，GSH水平升高，提示GSH升高可能是健康壽命和壽命延長的標(biāo)志，甚至是致病因素。谷胱甘肽水平在衰老中的意義也被認(rèn)為與治療的可能性和補(bǔ)充策略有關(guān)，基于各種化合物的使用，包括nac -甘氨酸，旨在增加谷胱甘肽和相關(guān)的防御，以改善人類的健康狀況和對抗衰老過程。
多年來，已經(jīng)形成了許多理論來解釋衰老和衰老相關(guān)疾病的分子機(jī)制。其中一個備受關(guān)注的理論是所謂的衰老自由基理論，該理論認(rèn)為衰老和相關(guān)的退行性疾病是由于不加選擇的有害的自由基攻擊細(xì)胞成分而導(dǎo)致的細(xì)胞氧化損傷的積累。經(jīng)過多年的研究，人們認(rèn)識到自由基，特別是活性氧(ROS)、抗氧化劑和氧化應(yīng)激在衰老的病理生理過程中發(fā)揮著復(fù)雜的作用。特別是，一定程度的ROS生成，尤其是在輕度氧化應(yīng)激的線粒體水平，可能會誘導(dǎo)內(nèi)源性防御機(jī)制，增加抗壓能力、恢復(fù)力和壽命，這一過程被稱為“線粒體興奮效應(yīng)”，是更廣泛術(shù)語“興奮效應(yīng)”的延伸。如果細(xì)胞能夠應(yīng)對相對溫和的ROS活性引起的應(yīng)激，則可能發(fā)生無損傷的適應(yīng)甚至增強(qiáng)；然而，如果細(xì)胞及其抗氧化能力被大量和長期的活性氧作用所淹沒，那么就會發(fā)生氧化應(yīng)激和損傷、細(xì)胞功能障礙和病理狀態(tài)，包括衰老及其退行性疾病。這一病況已被命名為氧化應(yīng)激，在這種情況下，過氧化氫(H2O2)，主要由線粒體和NADPH氧化酶(NOXs)產(chǎn)生，不僅可以作為破壞性的ROS，而且特別是作為關(guān)鍵的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)劑。
事實上，在生理低濃度的H2O2，即在低納摩爾范圍(1-100 nM)，誘導(dǎo)氧化還原敏感的蛋白質(zhì)半胱氨酸巰基(P-SH)以反應(yīng)性硫酯形式存在的一級氧化，導(dǎo)致蛋白質(zhì)磺酸(P-SOH)形成，并作為一種可逆的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制;這種生理功能被命名為氧化正應(yīng)激。然而，超生理高濃度的H2O2 (> 100 nM)進(jìn)一步氧化P-SOH為亞胺基(P-SO2H)和不可修復(fù)的磺酸基(P-SO3H)物質(zhì)，以及蛋白質(zhì)以外的其他生物分子，包括脂質(zhì)和DNA，從而誘導(dǎo)氧化損傷、氧化應(yīng)激和病理。因此，氧化和抗氧化力量之間的平衡，即細(xì)胞氧化還原平衡和氧化還原穩(wěn)態(tài)，允許適當(dāng)?shù)难趸€原信號而沒有氧化應(yīng)激，對細(xì)胞功能和完整性至關(guān)重要，它的改變有利于衰老過程;具體而言，細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的促氧化轉(zhuǎn)移與氧化還原信號中斷相關(guān)。此外，氧化誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，如脂質(zhì)過氧化氫(LOOHs)分解產(chǎn)生的反應(yīng)性醛4-羥基-2-壬烯醛(4-HNE)，有助于衰老。除了發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，4-HNE可能作為信號分子參與調(diào)節(jié)應(yīng)激敏感的轉(zhuǎn)錄因子，也受H2O2調(diào)節(jié)，包括核因子e2相關(guān)因子2 (Nrf2)，激活蛋白1 (AP-1)和核因子-κB (NF-κB)。一般來說，低濃度的4-HNE促進(jìn)細(xì)胞增殖和有益的激素反應(yīng)，而在較高濃度的氧化負(fù)荷下，細(xì)胞損傷或死亡包括凋亡和衰老過程。在這種情況下，4-HNE負(fù)荷隨著年齡的增長而發(fā)生，而4-HNE和4-HNE-蛋白質(zhì)加合物水平的降低與壽命的增加相關(guān)。此外，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)醛解毒作用的改變已被報道為衰老的潛在機(jī)制；同時發(fā)現(xiàn)在老年人類動脈組織中，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)性醛(如4-HNE)的解毒和脂質(zhì)過氧化物負(fù)荷受損。
谷胱甘肽(GSH)參與細(xì)胞氧化還原平衡和氧化還原穩(wěn)態(tài)/信號傳導(dǎo)，與谷胱甘肽依賴的酶一起控制特殊的促氧化物質(zhì)(特別是H2O2和LOOHs)以及反應(yīng)性醛(如4-HNE)的水平和作用;因此，谷胱甘肽在衰老和衰老相關(guān)疾病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。
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多年來，已經(jīng)形成了許多理論來解釋衰老和衰老相關(guān)疾病的分子機(jī)制。其中一個備受關(guān)注的理論是所謂的衰老自由基理論，該理論認(rèn)為衰老和相關(guān)的退行性疾病是由于不加選擇的有害的自由基攻擊細(xì)胞成分而導(dǎo)致的細(xì)胞氧化損傷的積累。經(jīng)過多年的研究，人們認(rèn)識到自由基，特別是活性氧(ROS)、抗氧化劑和氧化應(yīng)激在衰老的病理生理過程中發(fā)揮著復(fù)雜的作用。特別是，一定程度的ROS生成，尤其是在輕度氧化應(yīng)激的線粒體水平，可能會誘導(dǎo)內(nèi)源性防御機(jī)制，增加抗壓能力、恢復(fù)力和壽命，這一過程被稱為“線粒體興奮效應(yīng)”，是更廣泛術(shù)語“興奮效應(yīng)”的延伸。如果細(xì)胞能夠應(yīng)對相對溫和的ROS活性引起的應(yīng)激，則可能發(fā)生無損傷的適應(yīng)甚至增強(qiáng)；然而，如果細(xì)胞及其抗氧化能力被大量和長期的活性氧作用所淹沒，那么就會發(fā)生氧化應(yīng)激和損傷、細(xì)胞功能障礙和病理狀態(tài)，包括衰老及其退行性疾病。這一病況已被命名為氧化應(yīng)激，在這種情況下，過氧化氫(H2O2)，主要由線粒體和NADPH氧化酶(NOXs)產(chǎn)生，不僅可以作為破壞性的ROS，而且特別是作為關(guān)鍵的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)劑。
事實上，在生理低濃度的H2O2，即在低納摩爾范圍(1-100 nM)，誘導(dǎo)氧化還原敏感的蛋白質(zhì)半胱氨酸巰基(P-SH)以反應(yīng)性硫酯形式存在的一級氧化，導(dǎo)致蛋白質(zhì)磺酸(P-SOH)形成，并作為一種可逆的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制;這種生理功能被命名為氧化正應(yīng)激。然而，超生理高濃度的H2O2 (> 100 nM)進(jìn)一步氧化P-SOH為亞胺基(P-SO2H)和不可修復(fù)的磺酸基(P-SO3H)物質(zhì)，以及蛋白質(zhì)以外的其他生物分子，包括脂質(zhì)和DNA，從而誘導(dǎo)氧化損傷、氧化應(yīng)激和病理。因此，氧化和抗氧化力量之間的平衡，即細(xì)胞氧化還原平衡和氧化還原穩(wěn)態(tài)，允許適當(dāng)?shù)难趸€原信號而沒有氧化應(yīng)激，對細(xì)胞功能和完整性至關(guān)重要，它的改變有利于衰老過程;具體而言，細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的促氧化轉(zhuǎn)移與氧化還原信號中斷相關(guān)。此外，氧化誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，如脂質(zhì)過氧化氫(LOOHs)分解產(chǎn)生的反應(yīng)性醛4-羥基-2-壬烯醛(4-HNE)，有助于衰老。除了發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，4-HNE可能作為信號分子參與調(diào)節(jié)應(yīng)激敏感的轉(zhuǎn)錄因子，也受H2O2調(diào)節(jié)，包括核因子e2相關(guān)因子2 (Nrf2)，激活蛋白1 (AP-1)和核因子-κB (NF-κB)。一般來說，低濃度的4-HNE促進(jìn)細(xì)胞增殖和有益的激素反應(yīng)，而在較高濃度的氧化負(fù)荷下，細(xì)胞損傷或死亡包括凋亡和衰老過程。在這種情況下，4-HNE負(fù)荷隨著年齡的增長而發(fā)生，而4-HNE和4-HNE-蛋白質(zhì)加合物水平的降低與壽命的增加相關(guān)。此外，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)醛解毒作用的改變已被報道為衰老的潛在機(jī)制；同時發(fā)現(xiàn)在老年人類動脈組織中，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)性醛(如4-HNE)的解毒和脂質(zhì)過氧化物負(fù)荷受損。
谷胱甘肽(GSH)參與細(xì)胞氧化還原平衡和氧化還原穩(wěn)態(tài)/信號傳導(dǎo)，與谷胱甘肽依賴的酶一起控制特殊的促氧化物質(zhì)(特別是H2O2和LOOHs)以及反應(yīng)性醛(如4-HNE)的水平和作用;因此，谷胱甘肽在衰老和衰老相關(guān)疾病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。
菲恩生物相關(guān)試劑盒：
貨號：EU2640
